口蹄疫病毒的免疫主要是依赖T细胞的B细胞应答。感染或免疫机体在外周血液中有中和抗体并能抵抗同型强毒的攻击证实，免疫应答是有B细胞参与的。疫苗接种主要诱导中和抗体的产生。细胞介导的免疫反应作用明显，细胞免疫主要是由一个限制性的病毒亚单位来完成。Parkhouse等证实，初次免疫或感染后，T细胞增殖不明显，二免后亦是如此，但产生高水平的中和抗体。只有经过多次免疫或重复感染才可在血液中检测到T细胞的增殖效应，发现参与CD4细胞反应的只有Th2，而无炎性T细胞、ThJ和细胞毒T细胞的协助。CD8细胞反应持久。Di-marchi等合成了0型毒株的一个蛋白质序列，该序列由VPI的两个抗原片段203-213和141-158氨基酸残基构成，用该片段制苗免疫小牛，可起到部分保护作用，推测该片段诱导的保护作用与T细胞和MHC识别的多肽有关。Bartels等应用特异性单抗的免疫荧光法研究了A5毒株接种犊牛后T细胞的变化，发现CD4+细胞可在体外用同源灭活毒来激发，高浓度的病毒对T细胞增殖起负作用。

Parkhouse等用基因丁程技术合成了0型毒株的一个特异性序列，能快速准确地检测到FMDV抗原结构的变化，详细测定与FMDV长序列交联的核衣壳蛋白的特异性抗体，揭示了B细胞的抗原表位，同牛MHC连接反应物的分析结构一致。利用已经克隆的基因及其临近分子结构的多变性，可快速选择、删除、连接或切去T细胞和B细胞的表面抗原识别序列，反过来用不同的载体表达系统分析研究其抗原结构与功能的关系，有利于提供免疫保护的新措施。在牛用常规疫苗接种后21d内其保护力与中和抗体水平直接相关，但用多肽疫苗免疫未发现类似的关系。MUlcahy等研究认为多肽疫苗刺激产生了大量的IgG2异构型抗体，该抗体与保护力无关。如果不考虑佐剂的作用，则抗体滴度达高峰时IgG。与IgC2的比例接近1：1。

选用能中和病毒的血清来研究其对小鼠的保护力，证明免疫接种后4～8d内的免疫动物血清对小鼠不能或者仅能提供微弱的保护，而免疫后12、16和21d的血清保护力较好。Salt等用ELISA检测中和抗体、病毒特异性抗体和IgM。IgG，及IgG2发现，中和抗体在感染早期作用显著。口蹄疫病毒免疫应答的细胞基础还应包括具有吞噬作用的与免疫有关的细胞；经抗体调理的吞噬细胞对于消除感染性病毒具有重要意义。