单端孢霉烯族毒素引起的拒食和呕吐

发布日期:2013年07月10日 来源:奥地利百奥明公司

引言

单端孢霉烯族毒素是由镰刀菌产生,这些镰刀菌包括禾谷(串珠)镰刀菌、小麦赤霉病菌燕麦镰刀菌、大刀镰刀菌、早熟禾镰刀菌、木贼镰刀菌、枝孢镰刀菌、锐顶镰刀菌、接骨木镰刀菌和拟分孢子镰刀菌。A型单端孢霉烯族毒素包括T-2毒素(T-2)、HT-2毒素、蛇形毒素,B型单端孢霉烯族毒素包括呕吐毒素(DON)、雪腐镰刀菌烯醇、镰刀菌酮-X。单端孢霉烯族毒素可以引起多种健康问题:如消化紊乱(呕吐、腹泻、拒食),体重增加减少和生长缓慢(CAST, 2003; Young, 1983; Diekman, 1992; Trenholm, 1984),出血(心脏、胃、肠道、肺、膀胱、肾),造血系统疾病(CAST, 2003; Lorenzana et al., 1985; Pang et al., 1988; Prelusky et al., 1994),水肿、口腔损害及皮炎(CAST, 2003; Lawlor et al., 2001; Ueno, 1984; Wyatt et al., 1975)和免疫抑制(免疫球蛋白产生减少,脾脏、肠道集合淋巴结和胸腺淋巴细胞损耗)(Sharma, 1991; Harvey et al., 1991; Kidd et al., 1997)。

图1 呕吐毒素(DON)的化学结构模式图

单端孢霉烯族毒素,包括呕吐毒素,其首要毒性作用是抑制蛋白质的合成,其抑制能力取决于毒素的化学结构,即在C9-C10位的不饱和键具有完整的12、13环氧基(EFSA,2004)。单端孢霉烯族毒素可结合到真核生物核糖体60s亚基并干扰肽基转移酶的活性。

呕吐毒素,在C-4位缺乏取代基团,能抑制蛋白链的延伸(Ehrlich and Daigle, 1987)。虽然呕吐毒素被认为是很少致命的单端孢霉烯族毒素之一,但它引起的食欲减少和呕吐的能力与已经报道的其他更具有急性毒性作用的单端孢霉烯族毒素相等或者更高,如T–2毒素的致死性比呕吐毒素至少高10倍(Ueno et al., 1973; Yoshizawa and Morooka, 1973),但它的催吐能力似乎比呕吐毒素小10倍(Rotter et al., 1996)。然而对呕吐毒素所致的厌食作用的三个最突出的物种的研究表明,不同物种对呕吐毒素敏感度差异较大,呕吐毒素的耐受性顺序为大鼠>小鼠>猪(Rotter et al., 1996)。

由于呕吐毒素有强烈的诱导呕吐作用,因而得名呕吐毒素。相关机理研究认为可能是呕吐毒素与脑干最后区的呕吐中枢的5-羟色胺受体和多巴胺受体相互作用有关(Fioramoniet al., 1993),接触呕吐毒素后,动物失去食欲,采食量减少,造成生长期动物(猪)体重增加缓慢。

研究表明,呕吐毒素能影响5-羟色胺的活性作用。Fitzpatrick等(1988a)研究指出,给大鼠口服呕吐毒素后,大鼠脑内的5-羟色胺(5-HT)急剧增加。在相似的研究中,Prelusky(1993)在给猪定量呕吐毒素灌胃后,在脑脊髓液中观察到5-羟色胺主要代谢物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的浓度显著而持久地增加,这表明5-HT代谢的速度增加。也有研究报告描述呕吐毒素引起呕吐效应和5-羟色胺之间可能存在联系。Prelusky and Trenholm(1993年)研究表明,选择性5-羟色胺3型(5-HT3)受体阻滞剂能直接阻止阻断呕吐毒素引起的猪的呕吐。Fioromonti等(1993)发现呕吐毒素抑制小鼠小肠运动功能与5-HT3受体介导有关。然而有趣的是,胃松弛和/或胃排空延迟是影响呕吐(Andrews and Hawthorn, 1998)和食物摄入量(Hunt, 1980)的两个重要因素。胃松弛研究(Fizpatricl et a1., 988a; Prelusky, 1993)显示出呕吐毒素能对中枢神经系统(CNS)产生影响,但尚未明确呕吐毒素是直接作用于脑神经中枢、还是其它药理学作用的继发效应。但是,有两篇报道就胃排空延迟(Prelusky and Trenholm, 1993; Foramonti et al., 1993)进行了研究,认为至少呕吐毒素部分作用机制是与发现的胃肠道的周围5-HT3受体有关,尽管目前还不清楚实际上是哪些物质参与这些受体激活。因此,考虑到全身的大部分(85%)5-羟色胺主要是位于胃肠道内的肠粘膜层肠嗜铬细胞内(Resnick and Grey, 1961; Feldberg and Toh, 1953),可以推测5-羟色胺与呕吐毒素引起的呕吐之间有很大的可能性。Cavant等(1988)和MacDonald等(1988)均报道,给大鼠口服T-2毒素可以增加大鼠血液和脑中色氨酸的水平,这提示单端孢霉烯族毒素可提高外周循环中色氨酸的水平,这反过来又可以改变脑/脑脊液(CSF)中5-羟色胺的生成。

一些研究还调查了呕吐毒素能够引起的条件性味觉厌恶(CAT),在用呕吐毒素处理建立条件性味觉厌恶模型中,研究者发现同时应用呕吐毒素处理后大鼠对一种新的味道(糖精)产生厌恶。虽然这种结果的出现是暂时的,但是一旦条件性味觉厌恶建立后,在以往用过的呕吐毒素含量下,大鼠产生厌恶反应所需的时间将缩短,这与其他学者在T-2毒素试验时观察到结果一致。Ossenkopp等(1994)在随后的研究中指出,呕吐毒素诱导的条件性味觉厌恶位于脑干最后区,是调节呕吐毒素和T- 2毒素催吐作用的中枢(Prelusky and Trenholm, 1993; Borison and Goodheart, 1989)。

最近,关于呕吐毒素的主要作用是上调促炎细胞因子的研究报道不断出现。实验动物模型研究表明,呕吐毒素可以促进转录因子(如AP-1、NFκB、C/EBP)的结合活性(Wong, 2002;Pestka, 2003),进而促进肿瘤坏死因子(TNFα)和IL-6 mRNA合成增加,诱导COX-2的产生(Wong et al., 2002)。此外,也增加了TNFα和 IL-6 mRNA 的稳定性。这些发现与小鼠体内研究相一致,其中在小鼠脾脏和肠道集合淋巴结可观察到呕吐毒素可以促进TNFα,IL-1β,IL-6,和IFNγ产生增加(Azcona-Olivera et al., 1995; Zhou et al., 1997, 1998)。其它的研究表明呕吐毒素可以促进T淋巴细胞中IL-2,IL-4,IL-5和IL-6的mRNA和蛋白的表达增加(Ouyang et al., 1996; Warmer et al., 1994)。炎症调节因子MIP-2的研究进一步证实呕吐毒素的促炎反应介质的作用(Chung et al., 2003)。低浓度呕吐毒素就可以引起促炎作用,而高浓度呕吐毒素短时间就能造成白细胞凋亡(Pestkaet al., 1994; Shifusariumrin and Anderson, 1999; Islam et al., 2002)。临床研究发现呕吐毒素可使动物的胸腺,脾或法氏囊细胞衰竭,而在许多体外实验中,显示从脾脏,胸腺和肠道集合淋巴结分离的B和T细胞对呕吐毒素敏感。

在体内试验中亦证明,在用其他单端孢霉烯族毒素处理后,动物胸腺,脾,肠道集合淋巴结,骨髓和肝脏细胞也出现凋亡(Poapolathep et al., 2002, 2003; Shinozuka et al., 1997a, b)。

小鼠试验表明,呕吐毒素增加了促炎细胞因子的表达,这可能为在猪观察到的效应做出解释,其中包括:(1)拒食,如IL-6引起的食欲减退;(2)抑制蛋白合成,增重降低;(3)IL-6促使IgA产生异常(循环IgA水平升高可能损害肾小球功能,导致肾功能衰竭综合征(Pestka and Zhou, 2000)。

此外,这些发现也解释了个体对低剂量呕吐毒素的临床反应的多样性,由于一些共存的因素如脂多糖(革兰阴性菌脂多糖)和病毒感染,在呕吐毒素对细胞因子和趋化因子的转录调节反应中有重要影响,所以脂多糖和病毒感染导致个体对低剂量呕吐毒素的临床反应不同。值得一提的是,这些机理研究几乎都已经在大鼠、小鼠和人类细胞系进行了研究,但这些机制仅限于哺乳动物。由于猪对细菌和病毒的易感性较强,呕吐毒素引起的细胞因子调节反应可能会更明显(EFSA, 2004)。

结论

单端孢霉烯族毒素,如呕吐毒素(DON)造成的呕吐和拒食机制不是单一因素作用的结果,现有的科学研究表明,呕吐毒素的作用机制至少与5-羟色胺活性(5-HT)和促炎细胞因子表达上调有关,为呕吐和拒食的发生提供了动态依据。

作者: In ê s RODRIGUES   Biomin GmbH  奥地利百奥明公司     职务:技术经理
校译:王金勇博士     百奥名饲料添加剂(上海)有限公司    职务:技术服务经理

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